美國加速拚疫苗 最快明年七月完成

療法進度 國際級專家第一手觀察

美國加速拚疫苗 翁啟惠:最快明年七月完成

新冠病毒目前已造成全球超過270萬人感染,20萬人死亡,其高傳染力的特性,極有可能成為常態如流感的傳染病。疫苗、藥物是對抗此新型病毒的最佳解方。

撰文‧翁啟惠
二月三日,中研院前院長、現為生技醫療產業策進會會長的翁啟惠即撰文發表對新冠肺炎(武漢肺炎)看法,認為此新種病毒將「流感化」,呼籲台灣即刻投入疫苗、藥物研發。時至今日,全球所有相關的頂尖研究實驗室及醫療公司都爭相投入,期待目前已經造成萬人死亡的病毒,最遲在明年夏天就有疫苗可以治療與預防。

翁啟惠在二月上旬飛往美國加州,以講座教授之職在知名醫學研究機構Scripps研究院進行研究,對全球疫苗、藥物研發進度,有第一手觀察資料。目前,美國、中國已有疫苗進入人體實驗,最快何時有結果?以下是翁啟惠親自執筆撰文,分析幾家研究單位最具可能性的研發進度:

中國武漢於去年十二月爆發新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)人傳人並引發新冠病毒肺炎(COVID-19)後,在今年一月十日就發表病毒的全基因序列。一星期後,德國科學家更以此序列發展出核酸檢測法,也就是即時聚合酶連鎖反應(RT-PCR),從鼻腔或喉嚨採取檢體來檢測病毒,世界衛生組織(WHO)隨即採用這方法並建議各國使用。

三個月時間,全球已超過三十萬確診病例,上萬人死亡,美國確診病例也超過四萬人(截至台灣時間三月二十四日),傳播速度之快令人震驚。

三月,美國在華盛頓州及加州州長相繼發布進入緊急狀況後,才驚覺事態嚴重。緊接著,總統川普宣布全國進入緊急狀況;但因先前檢測試劑不足,已經造成社區感染。

美國醫療水準雖然好,但相對昂貴,且約有近三千萬人沒有醫療保險,約占總人口九%,可能變成防疫漏洞。雖然三月十四日緊急通過法案,授權讓所有美國公民、包括無健保者,可以接受免費檢測、治療和隔離保護,但目前只推動免費檢測。

另一個防疫漏洞在於照護及隔離,目前美國在缺乏有效藥物治療的情況下,只對醫護人員及有明顯症狀者做檢測,嚴重者住院給予支持照護,對輕症者一般不檢測就請他們回家休息,但未強制執行隔離,若輕症患者自主管理不足就可能造成問題。

所幸美國現在已經開始積極行動,以它的醫療實力,應該很快會見到效果。

美國防疫行動應很快見效
研發出疫苗、藥物才能釜底抽薪

疫情會如何落幕?我想以這病毒傳播的快速及不高的致死率,加上大多受感染者只有輕微症狀,它的流行可能會變成常態,也可能會一直跟著我們。釜底抽薪之道在於疫苗、藥物相關研發。目前各國都積極投入,尤其美國、中國已有疫苗進入人體實驗,對此,我的看法如下:

疫苗:人體受到外物如病毒入侵時,免疫系統就會啟動免疫反應來對抗病毒。免疫反應主要是產生抗體或啟動殺手T細胞來對抗病毒。而要產生抗體,免疫細胞要先辨識入侵的外來物,將它吞下並將其蛋白質分解成片段以呈現給T細胞,去告訴B細胞製造抗體來對抗並清除(帶有這些外來蛋白質的)病毒;T細胞也會對此病毒有記憶,如有同樣病毒入侵,就會告訴B細胞再做抗體來清理病毒。所以,利用這一原理來設計疫苗給健康人,就可防止病毒感染。天花、麻疹、霍亂、傷寒、百日咳、B型肝炎、流感疫苗都是利用此原理,也是根除傳染性疾病最有效的方法。

SARS-CoV-2病毒危險性高,不太適合以發展流感疫苗的傳統方法去大量培養病毒,並將其弱化或去除活性而直接使用,但可以利用基因重組技術,將病毒的抗原基因合成,並在其他細胞表現其蛋白質來當作分子疫苗,這樣就不會在操作上接觸到病毒。

這些抗原蛋白也可以做成像病毒的奈米粒子,或接到大的蛋白質或奈米粒子載體,以讓免疫系統更容易辨識,或是加入佐劑以更進一步激化免疫反應。

如何選擇好的抗原來設計分子疫苗將會是關鍵,一般是利用病毒表面不會經常突變的重要醣蛋白[如spike protein(SP)]部位當抗原來設計疫苗,甚至也可以用製造這個蛋白質的上游基因mRNA或DNA當作疫苗,這種基因疫苗注射入人體後,就會表現出相對的蛋白質而引起免疫反應。

美國的Moderna公司就是利用這種基因疫苗技術將SARS-CoV-2的mRNA做成疫苗mRNA-1273,並在美國國家過敏及傳染病研究院(NIAID)的合作及資助下,於三月十六日開始第一期人體試驗,以了解其安全性、使用劑量及免疫反應,之後再進一步了解其有效性。如果一切順利,或許明年七月左右即可完成。(編按:此疫苗研發因緊急需求考量,沒有完整的動物試驗就直接進入人體試驗。)
比爾蓋茲注資
與美國國衛院合作

除此之外, 全球其他有約四十家公司及研究機構積極發展疫苗,包括台灣在內。而過去在SARS(嚴重急性呼吸道症候群)、MERS(中東呼吸道症候群)、伊波拉病毒、愛滋病及流感病毒疫苗的研發經驗也多應用到SARS-CoV-2疫苗的發展。目前的策略主要針對SP,並配合使用適當的佐劑。但SP已發現有突變,所以疫苗的設計必須考慮這個問題,希望不會像流感疫苗,為了因應每年的不同突變而需要每年改變疫苗設計。另外,不好的疫苗設計有時會引起抗體依賴性的不良免疫反應。

將來的疫苗設計也要思考如何發展廣效疫苗,或可以承受高溫的疫苗以供缺乏醫療設備的熱帶地區如非洲使用。最近比爾蓋茲基金會也投入資金,並與美國國家衛生研究院(NIH)討論合作這方面的發展。

治療性抗體:前面說過,一個人受感染後,可能身體會產生抗體,痊癒後的血漿在確保安全及緊急需要時,或可用來治療新患者。而受到感染的人或已經痊癒者的B細胞可能也有製造這抗體的基因,如果把這基因拿出來,就可以用來量產並研發治療性抗體。

美國生技製藥大廠雷傑納隆製藥(Regeneron)及禮來藥廠(Eli Lilly),已從感染者的B細胞找到很多抗體可供研發治療用,並規畫今年夏天進入人體試驗;另雷傑納隆也開發出帶有人類免疫系統的轉殖鼠,並用SP當抗原開發出數百個治療性抗體以供進一步發展;這些抗體也可以用來找出其所認識的抗原來做疫苗設計。

如前所述,人體對SARS-CoV-2的免疫反應主要針對病毒表面的SP(醣蛋白)或Nucleocapsid protein (NP,核蛋白),而SP也是用來發展治療性抗體的主要抗原。目前抗體藥物發展的技術已相當成熟, 不管用融合瘤(hybridoma)、噬菌體展示(phagedisplay)或單一B細胞的技術,或加上計算設計方法,只要有好的抗原,就可以找到好抗體。
快速檢測:很多單位,包括台灣,都在積極發展更快速而準確的檢測方法。目前檢測SARS-CoV-2最準確的方法是核酸檢測(RT-PCR),這方法是用針對病毒基因設計引子(primers)供PCR使用,引子和檢體混合後經PCT反應,將所得的基因序列和病毒的基因序列比對,就可以知道檢體中是否有病毒核酸。這過程約需二至四小時,但最近有很多新改進的技術可以加速核酸檢測,甚至利用AI或基因編輯(CRISPR)加上螢光顯示或以試紙做快篩檢測,在一小時以內可以完成。

美國目前主要用羅氏或賽默飛世爾(Thermo Fisher)兩家公司的儀器來做檢測,且可在地方直接確認結果,一部儀器一天可以檢測約四千個檢體。

要確定是否感染,除了檢測病毒核酸外,也可以檢測感染者產生的抗體或感染者病毒的抗原(病毒上的NP或SP)。這種抗體檢測法在速度上會比PCR快,可以和PCR互補,但其準確度最後還要經由測試臨床檢體來驗證有統計上的意義,方能使用。

小分子藥物*:SARS-CoV-2 和SARSCoV在基因序列上有八○至九○%的相似度,尤其它們的蛋白酶(protease)及RNA聚合酶(RNA polymerase)很類似,而這兩個酵素甚至與其他病毒的酵素也類似, 所以從SARS、MERS、HIV、伊波拉、流感的藥物研發經驗,就可以很快用到針對SARS-CoV-2的藥物發展。

目前已經有報導,一些已經許可或在後期臨床試驗的抗流感、伊波拉、愛滋或抗SARS的藥物,已拿來試驗治療這冠狀肺炎;如果發現已經許可的藥物有效,將是一大福音。現在,最受關注是原本用來治療伊波拉的吉利德藥廠的瑞德西韋,四月下旬試驗結果會出爐。

一般新藥研發要經過好幾年的臨床試驗,等到成功後,病毒可能已經突變而影響效果,但老藥新用的策略可以爭取時間而降低此風險。不管老藥新用或是發展新藥,這兩個酵素是目前最受關注的標的。


美國生物科技公司Moderna在西雅圖對45人進行新冠疫苗試驗,目前進度最快。翻攝自C&EN網站

台灣防疫成果受國際肯定
有利生醫、產業發展

台灣這次防疫工作受全世界肯定,也促成國際合作機會,希望台灣能因此更重視生醫研究及相關產業發展,對人類健康做出更大的貢獻;更希望這次疫情衝擊,會讓人類更了解資訊透明的重要性,及追求經濟成長的過程中對環境汙染及地球暖化所帶來的負面影響。

小分子藥物
*小分子藥物,有別於大分子利用生物技術已有微生物、植物及動物細胞製造出產品,小分子藥物是採化學合成製造的藥物。

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今周刊第1214期

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美國加速拚疫苗 最快明年七月完成

今周刊

2020/第1214期