療法進度 國際級專家第一手觀察

美國加速拚疫苗 翁啟惠：最快明年七月完成

新冠病毒目前已造成全球超過270萬人感染，20萬人死亡，其高傳染力的特性，極有可能成為常態如流感的傳染病。疫苗、藥物是對抗此新型病毒的最佳解方。

撰文‧翁啟惠 二月三日，中研院前院長、現為生技醫療產業策進會會長的翁啟惠即撰文發表對新冠肺炎（武漢肺炎）看法，認為此新種病毒將「流感化」，呼籲台灣即刻投入疫苗、藥物研發。時至今日，全球所有相關的頂尖研究實驗室及醫療公司都爭相投入，期待目前已經造成萬人死亡的病毒，最遲在明年夏天就有疫苗可以治療與預防。

翁啟惠在二月上旬飛往美國加州，以講座教授之職在知名醫學研究機構Scripps研究院進行研究，對全球疫苗、藥物研發進度，有第一手觀察資料。目前，美國、中國已有疫苗進入人體實驗，最快何時有結果？以下是翁啟惠親自執筆撰文，分析幾家研究單位最具可能性的研發進度：

中國武漢於去年十二月爆發新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）人傳人並引發新冠病毒肺炎（COVID-19）後，在今年一月十日就發表病毒的全基因序列。一星期後，德國科學家更以此序列發展出核酸檢測法，也就是即時聚合酶連鎖反應（RT-PCR），從鼻腔或喉嚨採取檢體來檢測病毒，世界衛生組織（WHO）隨即採用這方法並建議各國使用。

三個月時間，全球已超過三十萬確診病例，上萬人死亡，美國確診病例也超過四萬人（截至台灣時間三月二十四日），傳播速度之快令人震驚。

三月，美國在華盛頓州及加州州長相繼發布進入緊急狀況後，才驚覺事態嚴重。緊接著，總統川普宣布全國進入緊急狀況；但因先前檢測試劑不足，已經造成社區感染。

美國醫療水準雖然好，但相對昂貴，且約有近三千萬人沒有醫療保險，約占總人口九％，可能變成防疫漏洞。雖然三月十四日緊急通過法案，授權讓所有美國公民、包括無健保者，可以接受免費檢測、治療和隔離保護，但目前只推動免費檢測。

另一個防疫漏洞在於照護及隔離，目前美國在缺乏有效藥物治療的情況下，只對醫護人員及有明顯症狀者做檢測，嚴重者住院給予支持照護，對輕症者一般不檢測就請他們回家休息，但未強制執行隔離，若輕症患者自主管理不足就可能造成問題。

所幸美國現在已經開始積極行動，以它的醫療實力，應該很快會見到效果。

美國防疫行動應很快見效
研發出疫苗、藥物才能釜底抽薪

疫情會如何落幕？我想以這病毒傳播的快速及不高的致死率，加上大多受感染者只有輕微症狀，它的流行可能會變成常態，也可能會一直跟著我們。釜底抽薪之道在於疫苗、藥物相關研發。目前各國都積極投入，尤其美國、中國已有疫苗進入人體實驗，對此，我的看法如下：

疫苗：人體受到外物如病毒入侵時，免疫系統就會啟動免疫反應來對抗病毒。免疫反應主要是產生抗體或啟動殺手T細胞來對抗病毒。而要產生抗體，免疫細胞要先辨識入侵的外來物，將它吞下並將其蛋白質分解成片段以呈現給T細胞，去告訴B細胞製造抗體來對抗並清除（帶有這些外來蛋白質的）病毒；T細胞也會對此病毒有記憶，如有同樣病毒入侵，就會告訴B細胞再做抗體來清理病毒。所以，利用這一原理來設計疫苗給健康人，就可防止病毒感染。天花、麻疹、霍亂、傷寒、百日咳、B型肝炎、流感疫苗都是利用此原理，也是根除傳染性疾病最有效的方法。

SARS-CoV-2病毒危險性高，不太適合以發展流感疫苗的傳統方法去大量培養病毒，並將其弱化或去除活性而直接使用，但可以利用基因重組技術，將病毒的抗原基因合成，並在其他細胞表現其蛋白質來當作分子疫苗，這樣就不會在操作上接觸到病毒。

這些抗原蛋白也可以做成像病毒的奈米粒子，或接到大的蛋白質或奈米粒子載體，以讓免疫系統更容易辨識，或是加入佐劑以更進一步激化免疫反應。

如何選擇好的抗原來設計分子疫苗將會是關鍵，一般是利用病毒表面不會經常突變的重要醣蛋白[如spike protein（SP）]部位當抗原來設計疫苗，甚至也可以用製造這個蛋白質的上游基因mRNA或DNA當作疫苗，這種基因疫苗注射入人體後，就會表現出相對的蛋白質而引起免疫反應。

美國的Moderna公司就是利用這種基因疫苗技術將SARS-CoV-2的mRNA做成疫苗mRNA-1273，並在美國國家過敏及傳染病研究院（NIAID）的合作及資助下，於三月十六日開始第一期人體試驗，以了解其安全性、使用劑量及免疫反應，之後再進一步了解其有效性。如果一切順利，或許明年七月左右即可完成。（編按：此疫苗研發因緊急需求考量，沒有完整的動物試驗就直接進入人體試驗。） 比爾蓋茲注資
與美國國衛院合作

除此之外， 全球其他有約四十家公司及研究機構積極發展疫苗，包括台灣在內。而過去在SARS（嚴重急性呼吸道症候群）、MERS（中東呼吸道症候群）、伊波拉病毒、愛滋病及流感病毒疫苗的研發經驗也多應用到SARS-CoV-2疫苗的發展。目前的策略主要針對SP，並配合使用適當的佐劑。但SP已發現有突變，所以疫苗的設計必須考慮這個問題，希望不會像流感疫苗，為了因應每年的不同突變而需要每年改變疫苗設計。另外，不好的疫苗設計有時會引起抗體依賴性的不良免疫反應。

將來的疫苗設計也要思考如何發展廣效疫苗，或可以承受高溫的疫苗以供缺乏醫療設備的熱帶地區如非洲使用。最近比爾蓋茲基金會也投入資金，並與美國國家衛生研究院（NIH）討論合作這方面的發展。

治療性抗體：前面說過，一個人受感染後，可能身體會產生抗體，痊癒後的血漿在確保安全及緊急需要時，或可用來治療新患者。而受到感染的人或已經痊癒者的B細胞可能也有製造這抗體的基因，如果把這基因拿出來，就可以用來量產並研發治療性抗體。

美國生技製藥大廠雷傑納隆製藥（Regeneron）及禮來藥廠（Eli Lilly），已從感染者的B細胞找到很多抗體可供研發治療用，並規畫今年夏天進入人體試驗；另雷傑納隆也開發出帶有人類免疫系統的轉殖鼠，並用SP當抗原開發出數百個治療性抗體以供進一步發展；這些抗體也可以用來找出其所認識的抗原來做疫苗設計。

如前所述，人體對SARS-CoV-2的免疫反應主要針對病毒表面的SP（醣蛋白）或Nucleocapsid protein （NP，核蛋白），而SP也是用來發展治療性抗體的主要抗原。目前抗體藥物發展的技術已相當成熟， 不管用融合瘤（hybridoma）、噬菌體展示（phagedisplay）或單一B細胞的技術，或加上計算設計方法，只要有好的抗原，就可以找到好抗體。 快速檢測：很多單位，包括台灣，都在積極發展更快速而準確的檢測方法。目前檢測SARS-CoV-2最準確的方法是核酸檢測（RT-PCR），這方法是用針對病毒基因設計引子（primers）供PCR使用，引子和檢體混合後經PCT反應，將所得的基因序列和病毒的基因序列比對，就可以知道檢體中是否有病毒核酸。這過程約需二至四小時，但最近有很多新改進的技術可以加速核酸檢測，甚至利用AI或基因編輯（CRISPR）加上螢光顯示或以試紙做快篩檢測，在一小時以內可以完成。

美國目前主要用羅氏或賽默飛世爾（Thermo Fisher）兩家公司的儀器來做檢測，且可在地方直接確認結果，一部儀器一天可以檢測約四千個檢體。

要確定是否感染，除了檢測病毒核酸外，也可以檢測感染者產生的抗體或感染者病毒的抗原（病毒上的NP或SP）。這種抗體檢測法在速度上會比PCR快，可以和PCR互補，但其準確度最後還要經由測試臨床檢體來驗證有統計上的意義，方能使用。

小分子藥物*：SARS-CoV-2 和SARSCoV在基因序列上有八○至九○％的相似度，尤其它們的蛋白酶（protease）及RNA聚合酶（RNA polymerase）很類似，而這兩個酵素甚至與其他病毒的酵素也類似， 所以從SARS、MERS、HIV、伊波拉、流感的藥物研發經驗，就可以很快用到針對SARS-CoV-2的藥物發展。

目前已經有報導，一些已經許可或在後期臨床試驗的抗流感、伊波拉、愛滋或抗SARS的藥物，已拿來試驗治療這冠狀肺炎；如果發現已經許可的藥物有效，將是一大福音。現在，最受關注是原本用來治療伊波拉的吉利德藥廠的瑞德西韋，四月下旬試驗結果會出爐。

一般新藥研發要經過好幾年的臨床試驗，等到成功後，病毒可能已經突變而影響效果，但老藥新用的策略可以爭取時間而降低此風險。不管老藥新用或是發展新藥，這兩個酵素是目前最受關注的標的。 台灣防疫成果受國際肯定
有利生醫、產業發展

台灣這次防疫工作受全世界肯定，也促成國際合作機會，希望台灣能因此更重視生醫研究及相關產業發展，對人類健康做出更大的貢獻；更希望這次疫情衝擊，會讓人類更了解資訊透明的重要性，及追求經濟成長的過程中對環境汙染及地球暖化所帶來的負面影響。

小分子藥物
*小分子藥物，有別於大分子利用生物技術已有微生物、植物及動物細胞製造出產品，小分子藥物是採化學合成製造的藥物。

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