齊嘉鈺 國家衛生研究院感染症與疫苗研究所副研究員級主治醫師。

Take Home Message

• 「長新冠」是指身體被新冠病毒感染後多個器官系統受到影響的疾病，症狀多達200 多種，可能持續存在，或消失後又再出現。

• 新研究指出，感染初期病毒含量高、感染後自身抗體錯誤攻擊自身組織、潛伏病毒被活化等因素，都與長新冠的發生有關。

• 長新冠患者勢必會持續增加，我們需要一致的評估及分析工具，並收集更多資訊，才能精確制定醫療策略。

距世界衛生組織（World Health Organization, WHO）宣布嚴重特殊傳染性肺炎（COVID-19）為大流行疾病已經過了三年，全世界都在努力掙脫新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，簡稱新冠病毒）帶來的威脅，讓生活能繼續往前走。對大部分的人來說，輕度或中度的新冠感染症狀大約會持續幾天到幾週，在這段急性期之後就會改善或康復；少數人即使從急性期恢復，卻又會遇上久久揮之不去的健康問題。根據統計，到目前全球大約有10 ～ 20％確診者、至少6500 萬人還在與新冠感染後的長期症狀奮戰，而且人數仍然在持續增加。

什麼是「long COVID」、「長新冠」？

「long COVID」、「長新冠」，或稱為「新冠後狀況」、「新冠急性後遺症」，都是指一種在新冠病毒感染之後造成人體多個系統受到影響的疾病。WHO 對長新冠的定義是「感染新冠病毒三個月之後仍然不斷出現的症狀，持續至少兩個月，而且沒辦法用其他的診斷來解釋」。

發生率

長新冠的發生率約占新冠感染非住院病例的10 ～30％、住院病例的50 ～ 70％、已接種疫苗病例的10 ～ 12％。幾乎所有年齡層的病患無論急性期症狀嚴重程度高低都會發生長新冠，但是因為感染的人數在36 ～ 50 歲之間的輕症、非住院者最多，所以該族群占所有長新冠病患中的比例也最高。也有研究報告指出，新冠感染重症中50 歲以上的男性因為組織損傷和疤痕的產生，以致於更容易發生長新冠；而在輕症病患中，長新冠最常見於36 ～ 50歲的年輕女性，她們容易因為急性感染引發不良的生理反應。

症狀

根據報導，長新冠的症狀多達200 多種，這些症狀可能會一直存在，有時候也會消失後又再次出現。常見的一般性症狀包括：影響日常生活的疲勞或乏力感、體力或腦力勞動後症狀加重、發燒；呼吸道及心臟症狀：呼吸困難或呼吸急促、咳嗽、胸痛、心跳加快或劇烈跳動（心悸）；神經症狀：難以思考或集中注意力（有時稱為腦霧）、頭痛、睡眠問題、站起來時容易頭暈、針刺感、味覺與嗅覺改變、憂鬱或焦慮；消化系統症狀：腹瀉、腹痛；其他症狀如關節或肌肉疼痛、皮疹、月經週期改變等。被影響的器官系統可說是非常廣泛，橫跨了腦、心血管、肺部、消化道、神經，甚至是內分泌、免疫系統等。雖然大多數病患的長新冠症狀會隨著時間慢慢改善，但是某些人的症狀卻持續存在，就像一個一直隱隱作痛、無法忽視的傷痕，甚至嚴重到妨礙個人工作、上學和從事日常活動的能力（圖一）。

長新冠症狀發作的時間及進程會因個體和症狀類型而異。通常神經症狀會延遲數週至數月才表現，例如一個針對有認知症狀的病患研究中，43％的人報告說認知症狀在新冠感染至少一個月後才出現。神經認知症狀通常還會隨著時間而惡化，往往也會持續更久；相對的，胃腸道和呼吸道症狀則會逐漸改善。此外，關節、骨骼和身體其他部位的疼痛相較於感染初期，更常在一年後發作，感覺異常、掉髮、視力模糊等症狀也是如此；嗅覺障礙在感染後平均三個月時發生，不過與其他神經認知症狀不同，它通常會隨著時間的推移而減輕。

為什麼會得到長新冠？致病的相關因素

為什麼這些症狀會在新冠病毒感染幾個月後仍不斷出現？許多研究都嘗試在一團迷霧中提出解釋。目前主要致病原因的假說包括：沒有被完全清除的病毒殘跡（病毒顆粒、病毒的RNA，或病毒的蛋白質）、感染引發的自體免疫反應、潛伏病毒的重新激活及慢性發炎，上述種種因素彼此之間交互作用導致組織損傷和功能障礙。

愈來愈多研究發現，新冠病毒會感染許多種類的細胞，包括胃腸道、呼吸系統、心血管、淋巴、內分泌、泌尿生殖系統、眼、皮膚、肌肉和神經系統，並產生病毒的RNA 和蛋白質。事實上，許多胃腸道的組織切片研究都曾發現病毒存在，顯示新冠病毒極有可能潛藏在長新冠患者體內的某處。哈佛大學（Harvard University）的一項研究指出，在感染後2 ～ 12 個月，60% 的長新冠患者血液中仍然可以檢測到新冠病毒的棘蛋白（spike protein）。雖然病毒RNA 和蛋白質的存在並不一定代表它會持續感染人體，但病毒RNA 可以觸發先天免疫反應，病毒蛋白質則可能造成組織損傷，並刺激淋巴球持續活化，最終都可能導致慢性發炎、進而引發長新冠的種種症狀。

去（2022）年，《細胞》（Cell）期刊也刊登了一篇很重要的研究。研究人員追蹤200 多名18 ～ 89歲COVID-19 確診的患者2 ～ 3 個月後，結果發現幾項與長新冠相關的因素：第一、感染初期血中的新冠病毒含量很高；第二、感染後出現某些自體抗體⸺這種抗體會錯誤地攻擊病人自身的組織；第三個因素是新冠病毒感染導致潛伏在體內的EB 病毒（Epstein-Barr virus, EBV）被再活化，引發皰疹；第四、原本患有第二型糖尿病的病患。研究人員認為，這些因素與幾週後出現持續症狀的風險增加有關，因此可以幫助我們預測一個人是否會在急性感染後出現長期後遺症。

除了EB 病毒之外，有研究顯示新冠病毒急性感染期間造成潛伏的人類疱疹病毒6（human herpesvirus6, HHV-6）再活化，可能讓病患持續出現微燒、頭痛、肌肉痠痛、心理及神經症狀等長新冠的表現。

另外也有一些研究注意到，在新冠病毒急性期如果免疫系統中的B 細胞和T 細胞無法反應或是反應過低，將導致體內抗病毒相關的IgG 抗體量及特異性干擾素-γ（IFN-γ）產生能力下降，會比具有正常免疫反應的病患更容易出現長新冠。

除了這些原因之外，長新冠患者身上還被觀察到許多續發性病理變化，包括微血栓的形成，這些微小的血凝塊因為太小而不會引起中風，但卻足以引起神經系統病變。另外，血小板活化、皮質醇減少、細胞中負責產生能量的胞器粒線體無法正常發揮功能等，都被推測可能與發生長新冠有關（圖二）。長新冠如何診斷？

長新冠如何診斷？

傳統的檢驗方式往往看不出病患身上各式各樣長的新冠症狀與異樣，不僅讓醫師很頭痛，病患也非常挫折、沮喪。因此諸多研究試著釐清長新冠的致病原因，希望能找出預防方法或幫助診斷的工具，同時還能有助於客觀評估治療的反應。不過目前用於診斷長新冠的工具大多數仍在開發中，包括檢測微血栓的成像攝影、角膜顯微鏡檢查用以識別微小的纖維神經病變、使用超極化核磁共振檢測肺部氣體交換異常等；有更多研究投入生物標誌的鑑定與應用，包括與發炎及高細胞毒性有關的免疫標誌，或是以氧氣的利用能力作為診斷慢性疲勞的指標等。

另外有個來自法國的有趣研究發現，接受訓練後的狗可以靈敏地嗅出首次感染病毒長達18 個月之後長新冠患者汗液中的病毒成分。許多病患因為標準檢查結果都正常，所以難以確認到底是不是COVID-19 的長期後遺症，種種不適的症狀也常被當成心理精神疾病來處理。或許，當病患本身深受長新冠徵狀所苦，醫師也難以解釋病情時，狗能幫助我們確認並更理解背後的原因。

兒童也會得長新冠

長新冠也會影響兒童。一個大規模的統合分析指出，兒童及青少年的長新冠發生率為25.24％，最常見的臨床表現是情緒問題（16.50％）、疲倦乏力（9.66％）和睡眠障礙（8.42％）。英國國家統計局估計，12.9％的2 ～ 11 歲兒童和14.5％的12 ～ 16 歲青少年在感染的五個星期之後仍有新冠的長期症狀，讓曾經快樂、精力充沛的孩子失去活力和笑容。另一項研究也發現，15 ～ 19 歲發生長新冠的孩子出現疲勞、頭痛、頭暈、呼吸困難、胸痛、嗅覺障礙、食慾下降、注意力不集中、記憶問題、精神倦怠、身體疲憊和睡眠問題的可能性是同齡對照組的2 ～ 36 倍。與成年人類似，發生長新冠的兒童同樣會出現容易倦怠、認知功能障礙、記憶力減退、頭痛、無法久站、睡眠困難、呼吸急促等症狀。不過成年人常見的感覺異常（針刺感），在兒童中就比較少出現。更年幼的孩子可能因為嗅味覺喪失造成食慾不佳，但又無法清楚表達，進而導致營養不良、體重減輕及掉髮等情形。研究也發現，儘管罕見，感染新冠病毒的孩子日後罹患第一型糖尿病的風險也會增加。

長新冠是一個重大的公共衛生問題，甚至可能會造成龐大的經濟損失。隨著新冠病毒的感染愈來愈難以預防，長新冠的發生人數必定會持續增加。展望未來，我們需要有一致性的評估及分析工具，收集更多長新冠的資訊，從核心的問題提出解決的方案，並精確的制定相關的醫療策略，才能積極面對它帶來的衝擊和挑戰。 閱讀完整內容