深度剖析》台灣生技業專業網路媒體的第一手報告
未來最熱生技趨勢投資必看這3個關鍵字
細胞免疫療法顛覆目前「以毒攻毒」治癌主流思惟，企圖以自體免疫細胞對付癌細胞，成為治療癌症一股新勢力。癌症病患視它為希望燈塔，資本市場為它瘋狂，在一八年又將有什麼新發展？
撰文‧饒秀珍
編按：《今周刊》邀請台灣生技產業新聞最專業的網路媒體Genet，為我們剖析二○一八年癌症免疫療法的主要趨勢。Genet是由一群對生技產業充滿熱情的資深媒體人所成立的生技醫藥專業網路媒體。他們不僅追蹤FDA（美國食品藥物管理局）最新法規與新藥審核進度，更密切報導國際與台灣生技股的最新動態與發展，已成為台灣醫學界、生技產業界及投資界，了解生技醫療新聞與新知的重要管道之一。
默克Keytruda獲美國FDA藥證，開啟癌症免疫療法新頁。
美國生技指數NBI在二○一五年七月達到高點四一六二後，一六年的生技投資就像在坐雲霄飛車，挑戰投資人的心臟。尤其下半年進入美國總統大選混戰期，先是受到希拉蕊對高藥價的討伐，之後川普一上台也數度譴責藥廠的高藥價儼然是「逍遙法外的凶手」，導致NBI指數氣數盡失，來到低點的二六三四，跌幅將近四成。
所幸，一七年隨著各大公司逐漸擺脫大型臨床試驗失敗的陰影，更陸續預告新一年的營收展望轉佳，扭轉了生技投資氛圍，從年初NBI指數就一路悄悄攀升。加以免疫療法PD-1 抑制劑，無論是施貴寶的Opdivo或是默克的Keytruda都接續一六年的威力，再度橫掃千軍連拿數張藥證。尤其是默克的Keytruda更是奪下非小細胞癌的一線治療藥證，激起各大小藥廠投入PD-1/PD-L1 合併用藥的臨床試驗。
更猛的是強化人體免疫系統T細胞來殺死癌細胞的CAR-T公司，如諾華、Kite以及Bluebird公司都在六月ASCO（美國臨床腫瘤醫學會）紛紛報佳音，提出癌症治療高緩解率的驚人數據，更激起投資人的信心。這些公司的股價一路飆漲，整個生技投資也恢復相當元氣。
一七年最後一波的高潮就是，當年八月諾華搶下FDA核准的第一張CAR-T藥證，接著大家正屏息以待另一家實力堅強的Kite取得第二張藥證時，全球抗病毒龍頭Gilead以迅雷不及掩耳的速度在九月宣布以一一九億美元購併Kite，也將NBI指數帶到三五七○的高點。
當然，去年底最震撼的還是市值五千六百億美元的全球網路零售龍頭亞馬遜即將進軍生醫供應鏈，這又會產生什麼樣的顛覆效應？無論經過多少風風雨雨，一七年NBI指數反彈逾二一％。
關鍵字一： CAR-T
當紅免疫療法，逐漸走向大眾化
進入一八年，未來最熱門的生技三大趨勢，可以說都是和人類疾病的根源——基因有關，尤其液態切片號稱是未來兩百年的疾病聽診器，將創造千億美元的大市場，更是值得追蹤。
免疫療法是先將病患身上的免疫T細胞分離出來，再利用基因工程讓T細胞有辨識癌細胞的能力，並激活T細胞來殺死癌細胞的嵌合抗體。這個被「加持」過的T細胞稱為CAR-T，再經過體外的培養擴增CAR-T細胞數十億至上百億個，打入病患體內以增強獵殺癌細胞的能力。
CAR-T這個非常個人化的醫療必須利用病患本身的T細胞來進行複製，但因價格高，病患大都會先經過化療，只是一旦經過化療，病患的T細胞也同時被殺死，這些「老弱殘兵」的T細胞已經很難再進行基因工程和大量複製。如果病患是嬰兒，問題更大，因為免疫系統還沒有發展完成，更沒有足夠成熟的T細胞來進行CAR-T的治療。
非客製化的CAR-T治療使用經改造的T細胞是由健康的人所捐獻，未來可透過工業化大量製造。需要CAR-T治療的病患，可隨時從冷凍庫拿出一瓶使用，不需要等待冗長自體T細胞的基因工程再造，成本也低，使用上會更方便。
一七年十二月研發非客製化的公司Celletis和合作夥伴輝瑞大藥廠，攜手在美國血液病年會公布，用於治療成人和兒童急性淋巴細胞白血病（acutelymphoblastic leukemia）的UCART19 一期臨床數據，新數據顯示全體受試病患的緩解率高達八三％，股價也應聲大漲十一％，到一個月新高。
不過，非客製化的T細胞是來自異體，最後還是要利用基因剪輯的方式去除會去攻擊病患的因子，以免引起移植物對抗宿主疾病，包括對肝臟、膽等器官的傷害。
關鍵字二：基因編輯
罕病、癌症救星，可望更改出錯基因
基因是人體構成最基本單位，如果出問題，就會牽一髮動全身，造成許多疾病。編輯基因簡單地說就是直接更改出錯的基因，而其中帶有GPS的「分子剪刀」CRISPR/Cas9 是現在比較成熟的技術。一個核酸酶加上一小段RNA就組成CRISPR/Cas9 ，RNA就像汽車的GPS一樣，是負責找到目標基因的定位系統，核酸酶就是那把剪刀，這樣無論是將錯誤的基因更正或移除或是插入取代，都能有效率地進行。
科學家研究發現，罕見疾病和癌症往往是基因出錯，未來有望透過基因編輯的方式來解決。所以，雖然基因剪輯還存在專利官司的問題，但一點也沒有阻礙這項新技術商業化的腳步，不但大藥廠與基因編輯公司合作研發，更成為投資人追逐的新標的。
基因定序公司Illumina是精準醫療的開路先鋒，去年股價大漲70%，市值逾新台幣一兆元。
「 基因編輯」三大概念： 張峰的Editas、珍妮佛．杜德納（Jennifer Doudna）的Intellia以及Emmanuelle Charpentier的CRISPR也成為一七年的大飆股，一八年年初持續大漲。CRISPR公司已經向歐盟申請臨床試驗，預計明年開始招募病患。
關鍵字三：精準醫療
血液癌症檢測成熱門，軟銀也投資
以癌症的治療來說，除了找到生物標記進行精準治療外，有沒有可能在癌細胞還沒坐大進而威脅人體時，就檢測出早期癌症並搶先示警，同時協助醫生開始追蹤、治療與預防？未來，我們是不是可以期待，每年一次的血液檢測就可以防癌？
最近很火紅的液態切片（liquidbiopsy）似乎有這樣的發展潛力，不但國際大藥廠和大醫材公司都競相研發，新技術也讓科技大廠為之著迷，相繼投入資金相挺。現階段台灣生技新創公司有不少打著液態切片的技術，開始在市場募集資金，宣稱要搶食價值二百億至二千億美元的新市場。
液態切片是科學家希望以快速、簡單的方式來分析唾液、血液和其他體液中的生物標記以檢驗相關疾病，其中利用血液來檢測癌症最是熱門，不過要如何證實精準度是關鍵。
兩家領頭的液態切片公司Grail和Guardant Health，分別專精於早期癌症偵測以及癌症治療基因檢測，液態切片能否成為精準醫療的巨星產業，可以先觀察這兩家公司的發展。
Guardant於一三年成立，一四年就推出血液癌症檢測Guardant 360 ，顛覆了傳統實體組織切片高費用、高風險、耗時的缺點，能更快速讓無法進行組織切片採樣的病患進行檢測。同時因血液的檢測方便，可以及時隨著基因的突變找到適當的標靶藥物治療，讓癌症的治療可以「Dance with cancer mutation（與癌細胞突變共舞）」，吸引了軟銀（Softbank）領頭的三．六億美元的大力投資。公司宣稱目前已募得五．五億美元。
精準醫療興起最大受惠者基因定序龍頭Illumina，為整合下游供應鏈在一六年一月分割出來專營液態切片的Grail公司，借助Illumina市場的主導實力及低成本的定序支援，先天就擁有強大競爭力，又以精確探測月球的NASA聖杯號Grail命名，展現極強的企圖心。
Grail在一六年就募集了一億美元的資金，大股東有Alphabet（谷歌母公司），以及剛剛登上全球最有錢人寶座的亞馬遜執行長貝佐斯（Jeff Bezos）。一七年三月又募集九億美元，最新傳出要向軟銀、Mubadala以及阿布達比一二五○億美元的主權基金募集新的資金。
Grail將觀察血液中的游離核酸（Cell-Free nucleic acids），因為非常早期的腫瘤DNA和RNA的片段會在血液中循環，而如何捕捉這些分子並透過高靈敏度的檢測，將是一大挑戰。
一八年投資展望
打壓藥價議題、購併案仍左右風向
此外，主管全球最大藥品市場美國的兩號人物，新任FDA局長高特里布（Scott Gottlieb）及衛生部部長阿札爾（Alex Azar）都強調調降藥價是任內優先任務，所以過去兩年來生技醫藥產業最熱的打壓藥價話題，在新的一年還是會持續延燒。
不過，在精準醫療的方向下，高特里布非常鼓勵創新，也採取非常開放的態度支持精準醫療生物標記的研發，包括基因相關等所引起的罕見疾病、糖尿病和阿茲海默症的治療，因為精準的治療比調降藥價更有效。此舉也會帶動生物標記伴隨式的診斷市場、更精密的影像創新，以及醫療數位化的快速發展。
至於最容易帶動生技投資氛圍的購併案，因為美國稅改有利大廠將海外資金匯回美國，分析師就認為，一八年這些面臨巨磅藥專利過期的大廠，還是會持續透過購併來加速發展研發中的產品，以創造新的成長動能。
生技產業新的技術仍然吸引大量資金投入，如CAR-T就持續在全世界發燒。一七年在美國臨床腫瘤醫學會大放異彩的中國南京傳奇，取得全球大廠嬌生奉上三．五億美元的前金，合作治療多發性骨髓瘤的CAR-T療法LCAR-B38M，未來一旦產品上市，雙方也達成分潤協議，中國市場將由傳奇生技拿走七成利潤，其他全球市場則雙方對分，這樣優厚的合作條件消息一傳出，傳奇生技母公司金瑞斯股價一天飆漲三一．六四％，衝到二十一．三港幣；而半年前，金斯瑞股價才三．四三港幣，中國生技股票的飆漲傳奇又見一樁！
生技產業持續吸引新的資金投入，科技大廠無論是谷歌、臉書、微軟或亞馬遜和軟銀都紛紛加入這個產業，台灣投資人千萬不要因為少數公司的臨床失敗，或過度膨風無法拿出成績單而灰心，這與人類疾病和健康息息相關的生技產業，未來發展將超乎大家的想像…閱讀完整內容
（本文作者為生技醫藥網路媒體Genet創辦人）
